微觀世界

目前一般醫院多以開給抗精神病藥物的方式協助妥瑞症的改善，而抗精神病藥物從最早的傳統抗精神病藥物，到最近十年使用量漸增的第二代抗精神病藥物（或稱為非典型抗精神病藥物），及目前常被討論的第三代抗精神病藥物，如多巴胺系統穩定劑（dopamine system stabilizers；DSS）等，使得妥瑞人在尋求藥物協助時有更多的選擇，以下謹就抗精神病藥物發展的歷史、趨勢及多巴胺系統穩定劑做簡單介紹。

傳統抗精神病藥物之缺點

傳統抗精神病藥物，如haloperidol，chlorpromazine等，乃經由阻斷中腦邊緣系統多巴胺通道裡的多巴胺 D2受器，降低了正性症狀，也就是動作型或聲語型的表徵動作，然而，也阻斷了黑質紋狀體多巴胺徑路的D2受器，而產生了運動方面的副作用，例如：錐體外徑 症狀（extrapyramidal syndromes；EPS），偽巴金森氏症（pseudoparkinsonium）和遲發性不自主運動（tardive dyskinesia）等。這些副作用帶來的不適感，常使服藥者不但沒有任何改善，反而徒增身體沈重負擔。

第二代抗精神病藥物之優缺點

第二代抗精神病藥物，如：clozapine、risperidone等傾向於鍵結腦部控制精神症狀的D2受器。如此不同的鍵 結可降低不必要的D2受器的拮抗，減少了EPS的發生，同時也可阻斷血清素5-HT2A受器，以改善負性症狀。對於服用傳統抗精神病藥物而產生EPS的服 藥者，第二代抗精神病藥物提供了較佳的選擇。

但第二代抗精神病藥物仍有其缺點：

1. 體重增加為第二代抗精神病藥物最常見且相當麻煩的副作用。
2. 醣類及脂類代謝障礙、第二型糖尿病、過度鎮靜、認知功能受損、催乳素分泌過剩及性功能障礙、心血管功能障礙﹙QTc延長、體位性低血壓﹚等。
3. clozapine開展了抗精神病藥物的新領域，但由於它會引起顆粒白血球減少症和癲癇，也嚴重地限制了它的使用。

抗精神病藥物的新發展

抗精神病藥物的新發展包括：

• 對不同的多巴胺受器之次級接受體具有高度選擇性的多巴胺拮抗劑。
• 不同血清素受器之次級接受體的拮抗劑。
• sigma受器的拮抗劑。
• GABA的拮抗劑。
• 藥物經由影響腦部的氨基酸或縮氣酸類而改變了傳導。

而研究和發展中的多巴胺部分拮抗劑或多巴胺系統穩定劑（DSS），可能成為新一代抗精神病藥物。

何謂多巴胺系統穩定劑?

腦部多巴胺傳導的穩定乃藉突觸前和突觸後D2受器之間的刺激而達到平衡。當這兩個機轉一起作用時，對於調整多巴胺的釋放而言， 突觸後D2受器較突觸前D2受器（亦稱自體受器） 敏感，所以生理性的神經傳導將持續直到多巴胺的濃度足夠刺激突觸前D2受器，才會通過回饋性抑制作用，進一步減少或關閉多巴胺的釋出。當突觸前多巴胺被刺 激時，特殊的突觸後接點多巴胺的釋出被關閉，如此使得腦部某些具有高濃度的多巴胺部位，降低過多多巴胺的活性而改善正性症狀，但在腦部的其他部位仍允許有 正常的多巴胺活性可避免EPS的產生。

多巴胺系統穩定劑的觀念為：

• 當多巴胺太低時，維持或促進多巴胺的神經傳導。
• 當多巴胺太高時，降低多巴胺的神經傳導。
• 藥物使用的目的在降低多巴胺神經的過度興奮，以控制正向症狀，同時促進多巴胺神經傳導以控制負性症狀和認知方面的症狀，並維持多巴胺神經的生理功能而調整運動功能及穩定催乳素濃度。

藥物如何來穩定多巴胺？

當腦部多巴胺調整不佳時，多巴胺系統穩定劑（DSS），以某種方式鍵結到D2受器以產生刺激或拮抗而有助於治療。這些穩定劑遠 不同於受體拮抗劑，受體拮抗劑總是完全阻斷多巴胺的反應且降低多巴胺於D2 受器的輸出；穩定劑也不同於多巴胺，多巴胺量如果夠高時，會完全作用於D2受器而產生最大反應。DSS理論上可產生我們所期待的多巴胺平衡，因此，當多巴 胺活性太低時，DSS增加多巴胺的輸出，但其程度不如實際的多巴胺。在多巴胺太高時，DSS降低多巴胺的量，直到「恰到好處」。

藥理上，此種機轉即所謂的「部分促進作用」，當低多巴胺時給予激活，而在高多巴胺時給予抑制，從雙向反應穩定多巴胺的輸出。

DSS的作用和優點

當邊緣系統多巴胺過多時，DSS降低多巴胺的神經傳導，另一方面，DSS於黑質紋狀系統維持和促進多巴胺 的神經傳導，使得腦部運動區域的多巴胺在正常範圍。因此，DSS阻斷了多巴胺活性須要降低的D2 受器（中腦邊緣系統），產生了抗精神病反應。然而，DSS不會同時降低多巴胺的活性於腦部須要正常多巴胺濃度的區域（黑質紋狀體徑路），所以不會引起動作 型的副作用。DSS甚至可能適度提升了腦部某些區域的多巴胺活性（中腦邊緣系統通道），而改善負性和認知方面的症狀，讓我們聯想到西方童話故事 Goldilocks and the Three Bears。

何謂Goldilocks action?

DSS這類新的治療藥物，有時被稱為Goldilocks action。因為他們在太多和太少多巴胺受器的刺激之間，發現一個令人滿意的位置。非常類似童話短篇「Goldilocks and the three bears」故事中女孩Goldilocks發現了不會過熱也不會過冷的「湯」。稱之為「恰到好處」。此類抗精神病藥物可使多巴胺不會「過熱」（抗精神 病），又不致「過冷」（引起EPS）而是「恰到好處」，因此被稱為Goldilocks action。

DSS的代表性藥物

此類藥最具有代表性的為aripiprazole（大塚安立復），其他一些DSS的早期臨床研究正在進行，而aripiprazole之試驗已進行至後期。

aripiprazole的反應機轉

aripiprazole具有部分多巴胺D2受器促進活動，體外研究資料指出，aripiprazole 在突觸前自體受體具有D2促進活動，也就是說，aripiprazole是一種突觸前D2自體受體促進劑，藉由刺激突觸前D2自體受體，調節突觸前多巴胺 末稍，進而終止過多內源性多巴胺的生成和釋放，從而強化多巴胺的阻斷效應，此外，對於突觸後D2受器則具有拮抗-促進活動，如此一來，不但取得多巴胺系統 的平衡，也藉由此效果大大降低抗精神病藥物的劑量。臨床前和臨床資料顯示，此作用方式可降低EPS和內分泌方面的副作用。

aripiprazole在治療上的角色

2002 年9月臨床精神期刊（Journal of Clinical Psychiatry） 中一篇有關aripiprazole的臨床研究報告中，將414位診斷出精神分裂症和情感性精神疾病的病患，隨機分四組，分別服用 aripiprazole（15mg/day）、aripiprazole （30mg/day）、haloperidol （10mg/day）和安慰劑（placebo），經4星期後，評估其功效和安全性。四組病患服用後使用一些評估表對其症狀改善程度作一比較，同時也作體 重增加、泌乳素濃度、 錐體外症狀（EPS）和QTc間隔距離等副作用的評估。結果發現服用15mg aripiprazole及30mg aripiprazole和10mg haloperidol三組和安慰劑組以PANSS（Positive and Negative Syndrome Scale；正性症狀與負性症狀尺度）正性次尺度分數做比較分析，所得P值分別為：小於0.001，等於0.001，小於0.001，顯示三組正性症狀皆 有顯著的改善。對於負性症狀，以PANSS負性次尺度分數做比較分析所得結果其P值分別為0.06，0.213，0.43，顯示 aripiprazole（15mg/day）和haloperidol（10mg/day）二組有顯著的改善，而aripiprazole（30mg /day）這組對於負性症狀的改善和安慰劑比較，無統計上的意義。

另外，副作用的比較如下：

1. 體重：四個多星期的研究中發現三組的平均體重增加從0.2公斤到0.9公斤，和安慰劑這組比較（增加0.2公斤）並無顯著差異。
2. 血漿泌乳素濃度：aripiprazole 15mg、30mg和placebo三組和基準比較，其泌乳素濃度分別降低7.0 ng/ml、7.1 ng/ml、1.8 ng/ml，但無統計上的差異。然而haloperidol 10mg組的血漿泌乳素濃度增加22.5 ng/ml，與安慰劑組比較，P值小於0.01，有統計上的意義。
3. EPS：和EPS有關的副作用方面，aripiprazole 15mg、aripiprazole 30mg二組和安慰劑組做比較，發生率相當，發生率為：airpiprazole 15mg組（18%）, aripiprazole 30mg組（20%） haloperidol 組（36%）, 安慰劑組（21%）。
4. QTc間隔距離：四組的平均QTc間隔距離的改變分別為：aripiprazoe 15mg（降低2.02ms），aripiprazole 30mg（降低3.38ms），haloperidol 10mg（增加1.57ms），安慰劑（降低3.45ms），因此治療組和安慰劑組統計上無顯著差異。

從研究所得資料來看，每日服用一次aripiprazoe 15mg或30mg，無明顯的EPS副作用產生，其泌乳素濃度、體重及QTc亦無顯著的變化。因此，該期刊作者建議aripiprazole提供了如同第 二代抗精神病藥物之治療效果，且有較低的副作用，可增加治療的持續性和降低再復發比率。

aripiprazole將和第二代抗精神病藥物（如：risperidone、olanzapine、quetiapine 等）競爭，這些第二代抗精神病藥物具有好的療效和低EPS副作用的優點，因此須要和這些藥物作比較研究。對其他藥物效果不佳而服用clozapine的病 患，aripiprazole也須和其做比較研究。

目前可考慮使用aripiprazole作為取代藥之狀況

當病患使用適當劑量的其他抗精神病藥物（包括第二代抗精神病藥物）反應不佳或不能耐受其副作用時，如：

• 使用haloperidol所產生的EPS。
• 使用olanzapine的體重增加。
• 使用olanzapine或risperidone反應不佳轉而使用clozapine ，擔憂使用clozapine產生抽血不便及白血球下降時可考慮使用aripiprazole。

aripiprazole的使用仍須做更完整的比較研究，才能使aripiprazole在治療上所扮演的角色更清楚，包括是否可做為第一線的治療用藥。

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